A causa da depressão permanece desconhecida. A explicação mais aceita parece ser a que se fundamenta no desequilíbrio (desarmonia, imperfeição, defeito) bioquímico dos neurônios responsáveis capacidade de reagir de imediato em determinadas situações, resumindo, um defeito no controlador (monitor) do estado de humor. Esta afirmação baseia-se na comprovada eficácia dos antidepressivos, pois os principais medicamentos antidepressivos têm por função principal agir no restabelecimento dos níveis normais destas substâncias, principalmente da serotonina.
Fatores Psicossociais – As pessoas que já experimentaram períodos de depressão geralmete tendem a relatar um determinado acontecimento estressante como sendo o fator precipitante da doença. A perda recente de uma pessoa amada é um fato bastante citado, mas todas as grandes perdas (e mesmo as pequenas) causam um certo lamento e mal-estar. Exemplos de eventos estressantes é a perda de pessoa querida, perda de emprego, mudança de habitação contra vontade, doença grave. Pequenas contrariedades não são consideradas como eventos fortes o suficiente para desencadear depressão. Acontecimentos traumáticos, como a perda súbita de um ente querido, ou mesmo eventos naturais como enchentes podem dar origem à depressão em certas pessoas.. Mas a maioria dos indivíduos supera este sofrimento sem se tornar um deprimido.
Genética - Os indivíduos que reagem exageradamente às impressões ou sensações externas, isto é, os por mais sensíveis aos dissabores dos eventos, com respeitos aos aspectos clínicos, severidade e curso da doença bem como da resposta aos tratamentos. A epidemiologia reuniu dados mostrando que os transtornos do humor, incluindo a depressão, são substancialmente influenciados, entre outros, também pelos fatores genéticos. Sabe-se que estes componentes são altamente complexos. Diversos genes de efeito modesto em interação com eventos produzem a vulnerabilidade à doença. De outro modo. os genes facilitariam o desenvolvimento e a plasticidade (moldação ou modelamento) no sistema cerebral para ficar mais sensível a certas situações, mais propensos a ficarem deprimidos. O que torna uma pessoa vulnerável e outra não ainda é objeto de estudos. A influência genética é muito estudada em toda a medicina. Alguns fatores genéticos ou biológicos podem explicar a maior vulnerabilidade de certas pessoas. A existência ou a ausência de uma forte malha social ou familiar também influenciam – positiva ou negativamente – na recuperação.
Relacionamento estressante - Trabalhos mostram que mais do que a influência genética, o ambiente durante a infância pode predispor mais as pessoas. Dentre os fatores psicossociais causadores de depressão, problemas relacionados à convivência e relacionamento no ambiente de trabalho também têm fundamental importância para o desenvolvimento da doença em questão. Para o behaviorismo um dos fatores correlacionados com a depressão é o desâmparo aprendido, que é a diminuição de comportamentos saudável após várias punições acontecidas independente da criança ter ou não errado.
Fatores Biológicos - Alterações nos níveis de neurotransmissores (principalmente serotonina, acetilcolina, dopamina, epinefrina e norepinefrina) relacionam-se à susceptibilidade para depressão. Alguns hormônios também podem ter um papel importante, ainda que isto não esteja claro. Ainda, atrofias em certas áreas do cérebro (particularmente no lobo pré-frontal) responsáveis pelo controle das emoções e produção de serotonina são responsáveis por distúrbios depressivos importantes. Evidências neurobiológicas mostram uma forte relação entre depressão com transtornos de ansiedade. Aproximadamente 85% dos pacientes com depressão têm sintomas de ansiedade significativos e 90% dos pacientes com transtornos de ansiedade experienciam depressão em algum momento.
Factores Fisicos (Traumatismos) - Em algumas depressões podem ser encontradas causas físicas para a sua existência. Há muito que se sabe que muitos dos nossos traumatismos e acidentes físicos ficam registados no nosso corpo em conjunto com as emoções que sofremos na altura do acidente traumatismo. Isto cria situações físico-emocionais que muitas das vezes perpetuam as dores ou alteram a pessoa por completo em termos emocionais. Em algumas situações problemas físicos podem criar um desgaste e uma tensão demasiada sobre o corpo e sobre o sistema nervoso que desencadeiam ou agravam o estado depressivo. Muitas das vezes não existem quaisquer sintomas da sua existência pelo que estes costumam passar completamente despercebidos.
Medicamentos - Diversos remédios podem provocar ou agravar a depressão, por exemplo, os betabloqueadores, corticosteróides, anti-histamínicos, analgésicos, ansiolíticos e antiparkinsonianos e muitos outros. A retirada de vários medicamentos , principalmente medicação utilizada a longo prazo, podem provocar a depressaõ.
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